如果哪天你也失眠了,可能是肠道菌群惹的祸!|理中归元

根据《2019中国睡眠指数报告》显示,中国超过3亿人存在睡眠障碍,3/4在晚上11点以后入睡,1/3要熬到凌晨1点才睡。而且,睡眠障碍出现明显的年轻化趋势。

著名节目主持人崔永元也在一次采访中说:“只有能睡得好的人才有梦想,我的中国梦就是睡好觉。”失眠的杀伤力可见一斑。

睡眠是大脑调节的一个重要生理过程,近年来,随着肠道微生态的研究不断深入,科学家们发现肠道菌群能影响大脑的活动,并且肠道菌群可能是睡眠机制的关键调节者。

 

脑肠轴

大脑与肠道是人体两个不同的系统,随着现代医学的发展,许多胃肠道的活性肽相继在脑组织被发现,而脑组织中的某些神经递质也在肠道中被发现,脑和肠之间的联系被逐渐揭示,且随着“脑肠”生理、病理等研究的开展,脑肠轴的概念也越来越完善。

目前认为脑肠轴是一个双向应答系统,涉及免疫、神经、内分泌等多个系统的相互作用,包括中枢神经系统、肠神经系统、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)轴等。

其中胃肠道的肠神经系统的神经元成分、神经递质及神经反射等与中枢神经系统的功能类似,可以通过迷走神经向中枢神经系统传递信号,因此胃肠道也被称为生物体的“第二大脑”。脑肠轴中分布在大脑和胃肠道中的肽类物质叫脑肠肽,包括胃肠激素、胃肠神经肽、神经肽3类,其具有神经递质和内分泌激素双重身份,不仅参与大脑对睡眠的调控,还参与胃肠道的运动、分泌、吸收功能调节。

 

肠道菌群可通过脑肠轴发挥作用

肠道菌群组成结构复杂,主要包括硬壁菌门和拟杆菌门,占整个菌群的95%以上,此外还包括变形菌门、放线菌门、疣微菌门和梭杆菌门。肠道菌群在肠道中参与食物的消化分解,并产生短链脂肪酸(SCFA)为宿主提供能量和稳定内环境,也产生各种氨、胺、硫醇、苯酚和吲哚等代谢产物。

正常情况下,肠道菌群之间保持着平衡,对肠黏膜免疫功能起着重要作用。当菌群平衡受到破坏,有害菌增多,肠道屏障功能和通透性增加,导致机体免疫功能受损,更易发生疾病。研究发现,肠道菌群可以通过脑肠轴的神经、内分泌、免疫系统的双向调节网络来调节大脑的行为和认知,肠道菌群失调可能是导致抑郁症、阿尔兹海默症等精神疾病的原因。

睡眠障碍对肠道菌群的影响

睡眠障碍是由于人体的睡眠-觉醒周期与昼夜节律失调所致的一类睡眠疾病,主要包括失眠和嗜睡。睡眠有明显的昼夜节律特点,有研究发现肠道菌群也具有昼夜节律,睡眠障碍对肠道菌群的影响主要是影响其昼夜节律,破坏肠道微生物稳态,使菌群失调,从而改变肠道菌群的丰富程度。

在一项对轮班工人的研究中,也发现了睡眠和昼夜节律紊乱会改变肠道菌群的多样性。在动物研究中,研究人员发现长期的睡眠中断会导致小鼠肠道微生物群的选择性改变。

另一项研究则发现,短期的睡眠限制使大鼠体内肠道菌群的丰富程度减少,而大多数微生物种群未改变,但在人类的微生物群落中,睡眠限制导致的丰富性和成分无明显变化。

此外,不同中医证型的失眠症患者中,肠道菌群的优势菌属也存在差异,这种差异可能影响着不同中医证候的发生、发展及结局。

这些研究均表明,睡眠-觉醒周期和昼夜节律失调可影响肠道菌群的构成及其多样性。

 

睡眠障碍与脑、肠的相关研究

脑肠轴是联系脑与肠的重要中介,睡眠障碍与胃肠道疾病可相互影响,其机制可能与脑肠轴有关。失眠是最常见的睡眠障碍,研究发现失眠患者中伴随胃肠道功能异常的比例最大,且胃肠道疾病的患者比健康人更容易发生失眠,如功能性消化不良、胃食管反流病和肠易激综合征等,相反,失眠也会增加胃肠道疾病发生的风险。

失眠对人体消化系统的影响主要是刺激体内自主神经系统,影响相关激素分泌,从而影响胃肠道功能的正常运转,且胃肠道功能与失眠症之间也可以相互影响,消化道疾病症状往往加重睡眠质量损害。

影像学研究中,失眠患者的觉醒系统、情绪调控系统及认知系统等出现了异常信号,包括下丘脑、海马、前扣带皮层等区域。

在睡眠中枢学说中,下丘脑视交叉上核(SCN)作为主生物钟通过调控生物钟基因(包括Clock、Per和Cry基因)引起SCN细胞内相应蛋白的周期性改变,SCN内神经元读取这种改变后将周期性节律信号分别传入相关睡眠、觉醒核团从而调控睡眠。

睡眠是中枢神经系统内发生的一个主动过程,与脑组织神经肽类物质的动态变化有关,诸多神经递质如γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、谷氨酸、乙酰胆碱(Ach)、褪黑素等,某些细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等,以及HPA轴、边缘-皮质系统、遗传等多种因素均发现与睡眠有关。此外,抑郁症、情绪低落、肥胖和吸烟也能影响睡眠结构。

其中,GABA、5-HT、NE等神经递质在胃肠道也有表达,属于脑肠肽范畴,不仅参与了脑肠轴的各个环节,还参与了睡眠-觉醒机制的调节。这些研究均表明了脑肠轴在睡眠调节机制中发挥了重要作用。

 

肠道菌群通过脑肠轴参与调节睡眠的相关性研究

肠道菌群是胃肠道的重要组成部分,也是脑肠轴中的重要参与者,肠道菌群与失眠症可通过脑肠轴的多种途径互相影响,涉及神经内分泌、免疫、代谢等多方面的相互作用。

有关神经内分泌通路的研究:

01
调节脑肠肽

作为脑肠轴各环节中重要的因子,近年来研究已经证实失眠症与部分脑肠肽有关。有研究发现,肠道菌群可产生某些激素和神经递质,如乳酸菌和双歧杆菌可生成GABA,大肠埃希菌、芽孢杆菌、酵母菌属产生NE,假丝酵母菌、链球菌、大肠杆菌和肠球菌产生5-HT,芽孢杆菌产生DA,乳酸菌产生Ach,且通过迷走神经途径传入中枢神经系统,对相应的神经元产生抑制或兴奋作用,促进睡眠-觉醒的转换,也可经过肠上皮屏障,部分脑肠肽甚至可以透过血脑屏障作用于大脑,从而影响睡眠结构。

02
调节内分泌细胞

肠道菌群可调节肠道内分泌细胞的分泌功能,通过分泌相关激素直接或间接作用于中枢,实现大脑和胃肠道之间的信息交流。如5-HT是与睡眠密切相关的神经递质,人体95%的5-HT都分布于肠道,由肠嗜铬细胞分泌,有研究发现肠道菌群可通过调节嗜铬细胞释放5-HT,进而调节大脑的活动,影响睡眠。

03
调节HPA轴

睡眠的改变会导致HPA轴相关激素水平的失调,HPA轴的激活是引起睡眠障碍的一个重要因素。HPA轴是产生皮质醇的主要生理应激系统,也是内分泌系统的中枢结构,应激反应通过影响胃肠道动力、肠黏膜通透性和相关神经递质和激素的释放,从而改变肠道菌群的分布及结构,出现菌群失调。

近年来发现HPA轴的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和糖皮质激素(GC)等都与睡眠调节有关。ACTH是一类单胺类神经递质,可以提高大脑皮质应激性,皮质酮(CORT)是应激反应中的经典指标。

研究发现,失眠状态下,ACTH、CORT水平较正常增多,HPA轴激活可促进ACTH、CORT的合成和分泌,提高大脑皮层应激性,增加觉醒,是引起失眠的一个重要环节 。肠道菌群可通过调节内分泌细胞,激活HPA轴,促进CRH和GC的分泌,增加机体对外源性应激因子的易感性,同时激活脑部杏仁核区的GC受体,促进下丘脑室旁核,增加CRH的分泌与释放,从而增加觉醒,减少慢波睡眠。

有关免疫通路的研究:

肠道微生物菌群可以直接对免疫系统造成影响,该途径的实现依靠于迷走神经、短链脂肪酸(SCFA)和一些可溶性介质在肠道与大脑之间提供的双向通信通路。肠道菌群可通过增强促炎因子的能力促进睡眠,如IL-1、TNF-α等。

IL-1是最早就被发现的可促进睡眠的细胞因子,在一项动物实验中,IL-1受体拮抗剂可调节小鼠肠道微生物群的组成并保持其多样性,IL-1受体拮抗剂缺乏则会降低肠道微生物的多样性和丰富性,并引起螺杆菌增多,以及瘤胃球菌和普雷沃菌的减少。TNF-α主要为淋巴细胞和巨噬细胞分泌,具有调节神经内分泌的功能,促进脑组织5-HT的分泌,增加慢波睡眠。

有关代谢通路的研究:

在生理条件下的正常睡眠可能受到肠道微生物的影响,而微生物群也会因为昼夜节律、压力、饮食和锻炼等因素而发生变化。有研究发现,昼夜节律失调可增加肠上皮屏障的渗透性、,这种渗透性主要是由于循环的脂多糖(LPS)和细菌易位的增加造成的,可能是导致低水平慢性炎症的一个因素,而慢性炎症正是代谢功能障碍的一个特征。除此之外,睡眠不足可能导致生理应激,其会扰乱肠道微生物群,引发一系列慢性炎症过程,导致代谢功能紊乱。

动物实验中发现,小鼠肠道菌群会受到宿主生物钟的影响,昼夜节律变化的基因可参与小鼠的核酸、氨基酸代谢及胃黏液降解等过程。慢性失眠不仅会导致小鼠肠道微生物群的选择性改变,还会增加肠道通透性,同时伴随着胰岛素抵抗和脂肪组织的炎症变化。

理中归元总结,肠道菌群作为人体的“微生物器官”,参与了机体的各种生理病理过程,通过神经、内分泌、免疫和代谢等途径参与了睡眠觉醒机制的调节。尽管这些研究揭示了失眠与肠道菌群可互相影响,但目前为止,还缺乏大规模针对失眠与肠道菌群的临床实验研究,未来,深入研究肠道菌群参与睡眠调节的相关途径和作用机制,将对睡眠障碍的治疗提供新思路。

 

参考资料:

彭维,申治富,王亚楠,等.近年来肠道菌群在睡眠调节中的实验研究进展[J].重庆医学.