“百年孤独”的阿尔茨海默症,未来有什么新的治疗方向? | 普唯尔

2019 年年末,我国第一款抗阿尔茨海默新药甘露特钠胶囊(GV – 971,商品名“九期一”)有条件获批上市,填补了该领域全球17 年无新药上市的空白。据中国研发团队介绍,源自褐藻寡糖的GV-971 可以通过重塑肠道菌群平衡,来抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢神经系统的炎症反应,降低β 淀粉样蛋白沉积和Tau 蛋白过度磷酸化,改善认知功能障碍。

 

什么是阿尔茨海默症?

阿尔茨海默症(简称AD),是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、行动障碍以及人格改变等表现为特征。其病因复杂,涉及遗传、环境污染、营养失衡、颅脑外伤及精神创伤等多种诱因。阿尔茨海默症的典型病理表现为神经纤维缠结和β 淀粉样蛋白沉积。科学家曾想过许多办法来对抗这两种病变,比如发明AD 疫苗来清除β 淀粉样蛋白。AD 疫苗在动物实验中效果显著,但到了临床试验阶段,很多病人却出现了严重的脑部炎症,导致试验被迫终止。

我国65 岁以上人群的AD 发病率约为5%,85岁以上人群AD发病率约占1/3,患者总数超过700万。而全世界的阿尔茨海默症患者数高达5000万。

过去的20 多年里,全球各大医药公司投入数千亿美元进行阿尔茨海默症的药物研发,却因疗效不显著或副作用太强而屡告失败。目前,经美国FDA 批准使用的AD 药物只有5 种,分别是多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚以及多奈哌齐+美金刚复方制剂。但这些药物也只能起到改善症状的作用,无法根治这一疾病。

阿尔茨海默症的病因?

阿尔茨海默症为何如此难治?一个关键的原因就是病因不清。许多证据显示,它很可能不是一种疾病,而是很多类似病变的共同表征。就人的整个神经系统而言,生理性衰老和病理性衰老共享着很多病理特征和病变发生机制,只是程度不同而已。自然而然的衰老(生理性衰老)到一定阶段就会变成病理性衰老。而病理性衰老发生在不同的脑区,就会引起蛋白质异常修饰、糖代谢异常、脂代谢异常、线粒体功能障碍、微量元素失衡等不同的病理进程,最终表现为复杂多样的神经退行性疾病,如阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿病等。遗传和环境对于脑的衰老有着重要的影响,同样活到80 岁,那些自带长寿基因且接触污染较少、生活方式健康的老人依然精神健旺,反之情况就不乐观。

 

GV-971 治疗阿尔茨海默症的效果究竟如何?

关于GV-971 治疗阿尔茨海默症的效果,学术界持谨慎的观望态度。中国国家药监局亦要求申请人上市后继续进行药理机制研究和长期安全性、有效性研究,完善寡糖的分析方法,按时提交有关试验数据。可以确定的是,GV-971 并非阿尔茨海默症的终结者,对阿尔茨海默症的研究依然任重而道远。

未来阿尔茨海默症的治疗方向

未来可能治愈阿尔茨海默症的途径大致有这么几种:

第一,深入研究病因和发病机制,对该病进行早期诊断、精细分型和针对性治疗,使用作用于特定分子位点的靶向药物阻断神经纤维缠结和β 淀粉样蛋白沉积。

第二,通过逆转基因技术对神经细胞的基因表达进行干预,修复受损的神经细胞。

第三,神经干细胞移植。神经干细胞是一类具有持续自我更新能力和多分化潜能的前体细胞,目前已经用于治疗帕金森病等神经退行性病和新生儿缺氧性脑瘫等婴幼儿脑病。神经干细胞移植在临床应用中具有广阔前景,一直是近年来的研究热点。

第四,临床医学研究表明,益生菌对阿尔茨海默症具有良好的防治作用。

益生菌防治阿尔茨海默症的相关研究

在过去20 年,关于肠道菌群与肠易激综合征等功能性胃肠疾病的研究较多,但近几年来,随着肠道菌群-肠-脑轴的研究越来越深入,人们逐渐认识到肠道菌群对脑肠轴信号传递具有主导作用。肠道菌群-肠-脑轴是一个双向信息交流的通讯网络,包括中枢神经系统、自主神经系统的交感神经和副交感神经分支、肠神经系统、神经内分泌和神经免疫通路以及肠道微生物(图1)。肠道菌群通过肠道菌群-肠-脑轴对大脑功能和行为进行调控,因此,沿着神经、激素和免疫途径的双向通信网络,大脑能够影响胃肠道的分泌、感觉和运动功能;相反,由内脏产生的信号也能够影响中枢神经系统的调控功能。

△图1

 

目前研究发现机体可通过摄入益生菌以改善肠道微生物组成,从而对自闭症谱系障碍、阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统疾病具有明显的预防与缓解作用。

研究者Akbari等评估了益生菌在阿尔茨海默病患者中的作用,将60 例阿尔茨海默病患者随机分为两组:实验组患者每日饮用含嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、双歧双歧杆菌和发酵乳杆菌的牛奶,对照组给予相同质量的普通牛奶,结果发现补充益生菌组患者的学习记忆能力明显高于对照组。

研究者Tillisch等进行了一项随机对照临床实验,以评估益生菌在调节大脑活动方面的作用,发现补充含益生菌(动物双歧杆菌、嗜热链球菌、保加利亚乳杆菌)的发酵乳制品女性大脑中参与感觉、情感(如躯体感觉皮层、导水管周围灰质和脑岛)的特定脑区域活动明显降低,这些发现支持了益生菌能够激活参与中枢神经控制情绪和感觉的大脑特定区域的假设。由于被研究患者性别不同以及患者其他方面存在一定程度的个体差异,益生菌在防治阿尔茨海默病中的作用仍然需要更深入的实验验证。

临床实验已经证实通过益生菌、益生元以及粪菌移植治疗可以调节肠道菌群组成,有效改善啮齿动物的阿尔茨海默症、抑郁症、自闭症等神经性疾病,目前,已知可用于防治神经性疾病的益生菌种类较为匮乏,大部分属于乳酸菌属;其次,肠道菌群的复杂性以及研究方法上的困难性使得对于肠道菌群的临床研究较少,其参与机体代谢以及相互作用的机制尚未明确。因此,研究开发新的具有益生功能的微生物具有重要的意义,未来微生态治疗改善肠道菌群将成为防治神经性疾病的新措施。

 

参考资料:

1.王欣. 人类何时战胜阿尔茨海默症[J]. 科学24小时, 2020, No.368(05):36-37.

2.王娜娜, 霍贵成, 李春, et al. 益生菌对神经系统疾病作用的研究进展[J]. 食品科学, 2019, 40(11).